A molécula do ADN das nossas células contém as instruções para criar um corpo humano. Todas as peças-chave para o metabolismo celular e para dirigir as funções do organismo estão codificadas numa cadeia de nucleótidos com quatro elos: Adenina, Citosina, Guanina e Timina.

A cadeia não é exactamente igual em todas as pessoas, apresentando pequenas alterações denominadas mutações que conferem variabilidade, ou seja, permitem que todos os membros de uma mesma espécie sejam únicos.

As mutações não são as únicas alterações do ADN. Para se adaptar a um ambiente em mudança, é necessário um nível superior da organização que permita regular como e quando se lêem e traduzem alguns genes. Esta regulação é possível graças à epigenética, ou seja, alterações em moléculas relacionadas com o ADN, mas que não são mutações. Como tal, as alterações epigenéticas não variam na ordem da sequência do ADN. Para perceber o que isto significa, voltemos ao início e imaginemos que o ADN é, literalmente, um livro de instruções. Todos os seres humanos têm o mesmo livro, mas de edições diferentes. Ou seja, os livros têm pequeníssimas alterações nas palavras. Por exemplo, alguns, no capítulo de criar o olho, têm escrito “olhos castanhos” e outros “olhos azuis”, enquanto noutros se encontra a altura, a cor da pele ou o tipo de cabelo. Todas estas alterações são mutações. Dependendo da palavra que mudem, algumas alterações podem ser prejudiciais e causar as chamadas doenças genéticas.

No entanto, existem outras maneiras de modificar este livro. Podemos sublinhar algumas palavras de modo a realçá-las, algumas páginas podem estar manchadas, dificultando a sua leitura – ou até dobradas, impossibilitando-a. Em nenhum destes casos mudámos alguma palavra do livro, mas agora lê-se de maneira diferente. É isto que sucede com as alterações epigenéticas que ocorrem no nosso genoma – e também podem afectar a nossa saúde.

PORQUE EXISTE A EPIGENÉTICA

O nosso organismo é um conjunto de milhares de milhões de células que se dividem em órgãos e tecidos diferentes, cada qual com a sua função. Todas e cada uma destas células têm as mesmas instruções no seu ADN, mas interpretam-nas de maneira diferente graças à epigenética.

Os neurónios, por exemplo, só têm activados os genes necessários para realizar as funções de neurónio, enquanto as células cardíacas têm outro conjunto de genes activos.

Estas diferenças são possíveis graças a alterações químicas nos nucleótidos, em algumas das proteínas que acompanham o ADN e graças a moléculas conhecidas como microARN.

Nos seres vivos com elevados níveis de organização, a epigenética é necessária para especializar as células, mas a sua função não se fica por aqui. Alguns estímulos ambientais também podem provocar alterações epigenéticas nas células e activar ou desactivar determinados genes ao longo do tempo.

Por esta razão, os irmãos gémeos univitelinos são praticamente idênticos no início e vão se distinguindo com a idade. À medida que as mudanças epigenéticas, bem como de outros tipos, se vão acumulando, conseguimos distinguir claramente pessoas que antes eram tão iguais como duas gotas de água.

Nas últimas décadas observou-se que, tal como as mutações, algumas alterações epigenéticas também podem transmitir-se aos descendentes.Isto é interessante porque a alteração da epigenética também pode tornar-nos predispostos a determinadas doenças, nomeadamente doenças auto-imunes ou cancro.

No entanto, uma das vantagens da epigenética é que, ao contrário das mutações, são alterações reversíveis, sendo possível conceber medicamentos para tratar os transtornos produzidos por alterações epigenéticas.

A METILAÇÃO DO ADN

As alterações mais habituais são a metilação do ADN, a modificação das histonas e os microARN. No ADN, a adição de um grupo metilo aos nucleótidos adenina e citosina transforma-os em metiladenina e metilcitosina. A mais habitual nas células dos mamíferos é a metilcitosina, que se encontra em zonas denominadas “ilhas CpG”.

Estas ilhas são zonas do ADN que possuem frequentemente a sequência CG (uma citosina seguida por uma guanina). Quando as citosinas destas ilhas estão metiladas, o gene costuma ser desactivado, o que significa que isto permite regular a actividade genética.

Estima-se que, nas células somáticas, ou seja, todas as que não produzem óvulos nem espermatozóides, pelo menos 75 por cento das citosinas das ilhas CpG estejam metiladas. Por conseguinte, a maior parte da maquinaria genética está parada, estando activado apenas aquilo de que a célula precisa realmente naquele momento. Quando precisa de activar ou desactivar genes, a célula conta com enzimas denominadas metiltransferases, capazes de metilar o ADN, e demetilases, que removem o grupo metilo, activando a produção do gene.

No entanto, a metilação das citosinas comporta um risco para a integridade do ADN. Os raios ultravioleta podem remover o grupo metilo, alterar a estrutura da citosina e transformá-la numa timina. Isto faz com que a alteração epigenética se transforme numa mutação, podendo activar genes que deveriam estar desactivados, o que pode causar uma reprodução descontrolada das células – um dos primeiros passos do cancro.

Por outro lado, em determinados tumores, observou-se que a desregulação da metilação do ADN pode provocar a activação ou desactivação descontrolada de alguns genes. Por isso, algumas das novas terapias oncológicas em desenvolvimento têm estes mecanismos como alvo.

ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS NOUTROS PONTOS

As histonas são as proteínas que acompanham o ADN. Embora o ADN se apresente muitas vezes com a forma de uma dupla hélice esticada, é muito mais organizado dentro da célula. A cada cerca de 150 nucleótidos ou “letras”, o ADN dá duas voltas ao nucleossoma, uma estrutura formada por oito destas proteínas. Este nível de organização é normalmente designado por “colar de contas”, devido às parecenças com este.

ADN (laranja)
ISTOCK

Representação do ADN (laranja) enrolado num nucleossoma, formado por oiro histonas (azul-escuro) na formação “colar de contas”. No meio, uma metiltransferase (azul-claro) acrescenta um grupo metilo ao ADN.

Estas histonas também podem alterar-se quimicamente. Tal como o ADN, podem metilar-se, mas também podem acrescentar outros grupos químicos como acetilos, fosforilos, e até pequenas proteínas como a ubiquitina ou a SUMO. Estas alterações químicas facilitam ou impedem a leitura do ADN e permitem à célula regular a expressão dos genes.

Por fim, outro dos mecanismos mais estudados são os microRNA, pequenas moléculas de ARN (com 22 nucleótidos de cumprimento) que impedem que os genes já transcritos se transformem em proteínas. Quando uma célula quer produzir uma proteína, tem de ler o livro do ADN, mas este livro tem de estar sempre a salvo, nunca saindo do núcleo.

As mensagens são enviadas transcrevendo parte do livro ao ARN mensageiro e é essa molécula que se dirige aos ribossomas, que produzirão a proteína. Os microARN interceptam estas mensagens juntando-se a elas, impedindo-as de chegarem ao seu destino e diminuindo a produção da proteína. Estão muito bem preservados em diferentes espécies e são particularmente importantes para o funcionamento correcto do sistema imunitário dos seres humanos.

A EPIGENÉTICA NA SAÚDE

Existem muitos estudos em curso para tratar doenças causadas por transtornos epigenéticos. A síndrome do cromossoma X frágil ou as doenças de Huntington, Alzheimer ou Parkinson são apenas alguns exemplos de doenças que podem ter uma origem epigenética. Além disso, existem estudos que associam a epigenética com a predisposição para a dependência de substâncias perigosas, como a heroína.

Nestes casos, a adicção costuma ser atribuída ao ambiente, mas muitos especialistas asseguram que, como as mudanças epigenéticas podem resultar da adaptação ao ambiente, esta relação poderá ser muito mais complexa.

Graças a estes campos de investigação, é possível propor o desenvolvimento de novas estratégias para reactivar genes perdidos em determinadas doenças ou desactivar genes prejudiciais para o paciente.

Contudo, ainda há muito por descobrir nos mecanismos epigenéticos, por isso, os investigadores continuam a empenhar-se ao máximo em averiguar os segredos deste tipo de genética que vai para além do ADN.